瑞芬太尼为人工合成的化合物,是哌啶环上不同位点带有甲酯侧链的4-酰基苯胺哌啶衍生物。瑞芬太尼起效迅速,可被组织脂酶迅速消除,即使长时间使用或反复注射均无蓄积。由于上述特征,它在时间长、要求苏醒快的手术中广泛使用。瑞芬太尼也可被用于术中清醒型镇静、术后镇痛和ICU镇静。
近年来许多医学中心开始尝试在产科麻醉和镇痛中应用瑞芬太尼。在本次ESA年会上,芬兰拉普兰中心医院麻醉与重症监护科Volmanen报告了瑞芬太尼在产科麻醉与镇痛中运用的最新研究进展。
妊娠患者使用瑞芬太尼的药代动力学特点
与目前使用的其他阿片类药物相比,瑞芬太尼的优点在于超短效消除以及可根据个人需要静脉点滴使用。在普通人群中,其半衰期为3分钟。一项剖宫产术中的药代动力学研究显示,瑞芬太尼的清除率在临产者比健康非孕志愿者更快。相反,在同等量静脉注射后,临产者的血药浓度为非孕妇女的50%。该项研究结果同时也显示,瑞芬太尼易通过胎盘,但可在新生儿体内快速消除。另一项药代动力学研究也同样显示,由于诊断目的或择期手术,在儿童和婴儿中大剂量使用瑞芬太尼后,其清除率在新生儿与儿童或成人无差别。
瑞芬太尼在妊娠过程中麻醉的应用
在兔、大鼠的动物实验中,瑞芬太尼未显示有致畸作用。体外实验也得出了相似的结论,共进行了5项实验,仅有一项显示潜在的致畸作用,其余4项均未显示。目前尚无关于瑞芬太尼人体致畸作用的资料。它可能与其他的芬太尼衍生物一样,均被归为FDA划分的C类(尽管存在潜在风险,但其益处支持在孕妇中使用)。与其他阿片类药物相比,其快速清除使暴露时间缩短,更增加了安全性。然而,如在妊娠易损期(怀孕第15至56天),应选择具备最可靠安全记录的药物。
胎儿手术是瑞芬太尼在产科麻醉中的特殊适应证。Velde等指出,瑞芬太尼使孕妇良好镇静时,可使胎儿不动。瑞芬太尼用于辅助硬膜外阻滞进行胎儿镜检查时,对母亲呼吸的影响小。
瑞芬太尼用于剖宫产术中麻醉
1998年Kan等的研究表明,瑞芬太尼可辅助用于剖宫产术时的区域阻滞麻醉(在硬膜外阻滞后开始使用瑞芬太尼并持续至术毕)。但由于过度镇静,须减少0.1μg/(kg·min)的初始剂量,且在切皮前至少给予15分钟的持续输注。尽管母亲镇静,但Apgar评分和神经行为与适应能力评分显示新生儿正常。
复杂病例如严重心功能缺损、HELLP综合征(重度妊高征的基础上出现溶血、肝酶升高和低血小板计数综合征)患者,瑞芬太尼可用于全麻,可使气管插管期间血流动力学稳定。在瑞芬太尼用于全麻剖宫产的唯一研究中,其诱导剂量为0.5μg/kg,以0.2μg/(kg·min)的速度输注,与丙泊酚联合使用,可有效降低母亲的应激反应,维持血流动力学稳定。一些病例出现新生儿呼吸抑制,但均可通过数分钟面罩通气缓解。
瑞芬太尼用于产科镇痛
许多临床研究均通过PCIA(患者自控静脉镇痛)方式给予瑞芬太尼,以检测其在产科镇痛中的效果。PCA(患者自控镇痛)泵可在18秒内或超过1分钟给予瑞芬太尼的负荷量。然而,在非孕妇女,瑞芬太尼达到血、效应部位平衡的半衰期为1.3~1.6分钟。由于达到血药峰浓度和效应部分峰浓度之间存在延迟,故PCA泵不会在宫缩时(PCIA信号发放时)产生镇痛效应。在一系列宫缩时,在第1次宫缩起始给予单次负荷量,镇痛效应消失的延迟可能缓解第2次宫缩痛,甚至是第3次宫缩痛。在宫缩和间歇期,经过一连串的PCIA负荷量,效应部位的瑞芬太尼浓度会出现波动。目前仍不清楚瑞芬太尼的短期负荷量或长时负荷量该在何时给予。
产科应用瑞芬太尼的第1个系统性研究未获成功。该研究采用在每个宫缩出现时手动迅速推注≤0.5μg/kg的瑞芬太尼,目的是寻找在分娩痛中瑞芬太尼的适宜剂量范围。但由于无痛时孕妇的并发症显著增加,该研究很快被终止。后来的研究表明瑞芬太尼可减轻分娩痛。在一项无药物对照、分娩镇痛时程不受限制的试验中,79%的待产者选择在接近或分娩过程中继续使用瑞芬太尼镇痛。一项试图寻找适宜剂量的研究显示,平均疼痛强度变化为降至基线水平的50%,即基线评分为8分,降至4分。
一项盲法、对照研究指出,在分娩痛中,与氧化亚氮(笑气)相比,瑞芬太尼镇痛更为有效。近来有3项临床试验显示,不论PCIA或肌注哌替啶(度冷丁),其镇痛效果均不如静注瑞芬太尼。与硬膜外镇痛相比,在疼痛评分改善上,瑞芬太尼PCIA效果不如硬膜外镇痛。然而,两者间的差距较小。
不良反应
瑞芬太尼的不良反应与其他μ受体激动剂相似。孕妇镇静是最突出的不良反应,但没有孕妇意识丧失的报道。在使用瑞芬太尼PCIA的待产者中,呼吸空气时血氧饱和度低于95%的发生率为17/35。使用剂量与血氧饱和度下降之间无相关性。观察指标改为血氧饱和度低于90%时,发生率为5/21。但与哌替啶PCIA相比差异无显著性。在另一项间断吸氧的研究中,短期使用瑞芬太尼后无血氧饱和度下降。
与哌替啶PCIA相比,瑞芬太尼引起的恶心并未减少。待产者肌注哌替啶引起的恶心较多,即使在注射同时给予止吐药物,瑞芬太尼镇痛较完善。与硬膜外镇痛相比,瑞芬太尼引起的恶心的发生率差异无显著性。
在给予瑞芬太尼镇痛的起初20~60分钟内,18/80的待产者出现胎心改变(胎心变异性降低、早期减速或基线改变)。与哌替啶相比,瑞芬太尼引起胎心宫缩图(CTG)的改变较少。阿片类镇痛过程中出现胎心变异性降低的意义尚不明确,但它也可能没有意义。然而,胎心律的改变仍是产科问题。变异性降低可使其胎心率的改变不明显。胎心率曲线恶化需检查胎儿头皮毛细血管血,甚至进行不必要的产科干预。
孕妇使用高达0.1μg/(kg·min)的瑞芬太尼或PCA负荷量0.5μg/kg,新生儿能较好耐受。一项研究对比了瑞芬太尼和哌替啶的镇痛效果,瑞芬太尼组的Apgar评分较高。剖宫产术中联合使用更大剂量的瑞芬太尼与异丙酚,可导致出生后短期内呼吸抑制,概率为6/13。为了安全考虑,可能情况下,分娩前至少提前15分钟停用瑞芬太尼,或准备实施新生儿辅助呼吸,尤其在孕妇使用较大剂量瑞芬太尼时。
分娩时使用瑞芬太尼,安全是首要考虑的问题。瑞芬太尼只能在具备密切监护的情况下使用(手术室或术后恢复室),并有麻醉医师的监测。迄今为止,在报告的临床试验中,仅有186名待产者使用瑞芬太尼,122名被允许由自己决定使用PCA镇痛的时间或使用至分娩结束。由于经验有限,需使用瑞芬太尼镇痛时,应全程严密监测待产者的状况、胎儿、新生儿的状态。为明确瑞芬太尼在分娩时使用的安全性,尚需要进行更大样本的临床研究。
小 结
与传统方式及药物相比,瑞芬太尼似乎在新生儿警觉程度、待产妇心血管系统稳定性方面存在优势。在分娩镇痛上,瑞芬太尼优于笑气、哌替啶,但不如硬膜外镇痛有效。安全问题仍是产科镇痛时使用瑞芬太尼最需关注的问题。
